Научные принципы создания ЛС стали формироваться в начале XX в. До этого их обнаруживали случайно или, исполь­зуя опыт народной медицины, среди растений. Случайно было обнаружено наркотизирующее действие хлороформа, эта­нола, закиси азота, снотворное действие барбитуратов, сосудорасширяющий эффект нитратов и т.д. Позже в конце XIX в. ряд ЛВ был создан в результате эмпирического поиска. Исследуя жаропонижающую активность производных анилина, получи­ли ацетанацид и фенацетин, из фенола и салициловой кислоты был получен сложный эфир — фенилсалицилат, проявляющий после гидролиза в кишечнике антисептическое и противовоспалительное действие более «мягкое», чем исходные компоненты и т.д.

Несмотря на то что в последующие годы все шире стали применять научные подходы создания Л В, эмпирический по­иск своего значения полностью не потерял. И сейчас продолжают им пользоваться, подвергая скринингу как вновь син­тезированные органические соединения, так и продукты природного происхождения, выделенные из растений, грибов, животного сырья. Исходя из рассмотренных предпосылок создания новых Л В, можно выделить следующие основные на­правления в решении этой проблемы. Выделение и изучение биологически активных веществ (алкалоидов, гормонов, терпенов, гликозидов, сапонинов, кумаринов). Это один из важнейших принципов получения ЛВ, имеющий уже вековую историю. Так были получены кокаин, морфин, хинин, пилокарпин, платифиллин и др.

Химическая модификация структуры известных синтетических и природных ЛВ. Сущность ее заключается в изменении химического строения известного ЛВ с целью получения нового, более активного. Примером может служить модифика­ция структуры природных пенициллинов или цефалоспоринов с целью получения более активных синтетических анало­гов. Используется также прием получения структурных аналогов с новой направленностью фармакологического действия. Например, в результате исследования побочного диуретического действия у сульфаниламидов создан целым ряд диурети­ческих средств, производных сульфонилмочевины.

Воспроизведение биогенных физиологически активных веществ. Получение витаминов, гормонов, ферментов, аминокис­лот из растительного и животного сырья сопряжено с рядом трудностей. Основной из них является малое их содержание и сложность выделения. Поэтому более эффективной является разработка способов синтеза этих веществ химическим, микробиологическим, генноинженерным путем. Так получают рибофлавин, кислоту никотиновую, ряд гормональных препаратов и др.

Введение фармакофора известного ЛВ в молекулу нового органического соединения. Фармакофором называют фраг­мент молекулы, обусловливающий фармакологическую активность ЛВ. Так, например, получение многочисленных про­тивоопухолевых ЛВ было осуществлено путем введения в молекулу дихлорэтиламинового фрагмента.

Принцип молекулярного моделирования, сущность которого состоит в предварительном установлении стереохимических особенностей молекулы ЛВ и биорецептора. Например, измерение с помощью рентгенеструктурного анализа расстояний между атомами или зарядами у стероидных соединений и синтез на этой основе аналогов с заданными на молекулярном уровне параметрами. На основе этого принципа созданы синтетические аналоги эстрогенных гормонов, не имеющие сте­роидной структуры.

Создание ЛB на основе естественных метаболитов используется в различных направлениях. Способность возмещать не­обходимое физиологически активное вещество при недостатке его поступлении или образования в организме открывает большие возможности заместительной терапии. Вместе с тем полученное на основе естественного метаболита Л В мо­жет оказывать при наличии определенного патологического состояния выраженный фармакологический эффект. Он возникает за счет активации или корреляции биохимических процессов и физиологических реакций и направлен на ликви­дацию патологических сдвигов. Это позволило создать на основе метаболитов ЛВ — антидепрессанты, антиконвульсанты, аитиаритмики, анальгетики, иммупомодуляторы, ноотропы и др. Особенно важно, что эти ЛВ отличаются безопасностью и быстрым проявлением указанной активности (в течение нескольких минут).

Использование антиметаболитов основано на создании синтетического ЛВ, сходного по химической структуре с мета­болитом. При применении такого антиметаболита происходит процесс подмены метаболита в естественных биологичес­ких реакциях. Возникает нарушение (торможение) функции ферментных систем имитаторами метаболита. Этот принцип лежит в основе действия сульфаниламидных, многих противоопухолевых и противовирусных средств. Как правило, анти­метаболиты не вызывают побочных эффектов благодаря сходству химической структуры с биогенными веществами.